Mütterliches SARS

Oct 11, 2023

Nature Communications Band 14, Artikelnummer: 894 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Wir untersuchten die Wirksamkeit der mütterlichen Impfung gegen eine SARS-CoV-2-Infektion bei 30.311 Säuglingen, die zwischen dem 15. Dezember 2020 und dem 31. Mai 2022 im Kaiser Permanente Nordkalifornien geboren wurden. Mithilfe der Cox-Regression wurde die Wirksamkeit von ≥2 Dosen des COVID-19-Impfstoffs ermittelt Die während der Schwangerschaft erhaltenen Daten betrugen 84 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 66, 93), 62 % (KI: 39, 77) und 56 % (KI: 34,71) in den Monaten 0–2, 0–4 und 0 - 6 Lebensjahre eines Kindes im Zeitraum der Delta-Variante. Im Omicron-Variantenzeitraum betrug die Wirksamkeit der Mütterimpfung in diesen drei Altersintervallen 21 % (CI: −21,48), 14 % (CI: −9,32) und 13 % (CI: −3,26). jeweils. Im gesamten Studienzeitraum war die Inzidenz von Krankenhauseinweisungen aufgrund von COVID-19 in den ersten sechs Lebensmonaten bei Säuglingen geimpfter Mütter im Vergleich zu Säuglingen ungeimpfter Mütter geringer (21/100.000 Personenjahre vs. 100/100.000 Personenjahre). . Die mütterliche Impfung war schützend, aber der Schutz war während der Omicron-Phase geringer als während der Delta-Phase. Der Schutz in beiden Zeiträumen nahm mit zunehmendem Alter der Säuglinge ab.

In den USA wurden bis Ende September 2022 fast 15 Millionen Kinder unter 18 Jahren positiv auf das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) getestet, das Virus, das die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) verursacht. . Derzeit machen Kinder etwa 18,5 % der gemeldeten COVID-19-Fälle in den Vereinigten Staaten aus1. Eine SARS-CoV-2-Infektion kann bei Kindern und Säuglingen zu schweren Erkrankungen und Krankenhausaufenthalten führen2,3,4,5. Während der Omicron-Vorherrschaft waren Kinder im Alter von < 6 Monaten für 44 % der Krankenhauseinweisungen bei Kindern im Alter von 0–4 Jahren verantwortlich3.

Die Impfung bietet den besten Schutz vor COVID-19 und seinen Komplikationen. COVID-19-Impfstoffe haben sowohl in klinischen Studien als auch in der Praxis eine hohe Wirksamkeit gezeigt, insbesondere gegen die Original- und Delta-Variante des Virus6,7,8,9,10. Daten aus der Praxis deuten auf eine geringere Wirksamkeit des COVID-19-Impfstoffs gegen Omicron-Varianten hin11,12,13,14. Allerdings haben Säuglinge im Alter von <6 Monaten derzeit keinen Anspruch auf eine der derzeit verfügbaren COVID-19-Impfungen und müssen sich auf die durch die Plazenta erworbene Immunität ihrer Mütter verlassen.

Wie bei Influenza- und Tdap-Impfstoffen15,16 deuten Daten darauf hin, dass eine Impfung während der Schwangerschaft Säuglinge schützen kann, die noch nicht alt genug für eine Impfung gegen COVID-19 sind. Drei aktuelle epidemiologische Studien ergaben, dass eine Impfung während der Schwangerschaft mit einem verringerten Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion bei Säuglingen während der ersten vier Lebensmonate und einem verringerten Risiko einer Krankenhauseinweisung während der ersten fünf Lebensmonate verbunden war17,18,19.

Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von mindestens zwei Dosen der mRNA-COVID-19-Impfung während der Schwangerschaft zur Vorbeugung einer SARS-CoV-2-Infektion bei Säuglingen während der ersten 2, 4 und 6 Lebensmonate während der Delta- und Delta-Phase weiter zu bewerten Omikron-Variantenperioden. Wir verwendeten zwei unterschiedliche Studiendesigns: Ein primäres Design, das eine Kohortenanalyse nutzte, bei der Säuglinge geimpfter schwangerer Personen mit Säuglingen ungeimpfter schwangerer Personen verglichen wurden. In diesem Design verwendeten wir Cox-Proportional-Hazards-Modelle mit Kalendertagen als zugrunde liegender Skala, um die Hazard-Ratios zu schätzen und berechneten die Wirksamkeit des Impfstoffs als 1 minus der Hazard-Ratio. Zweitens verwendeten wir ein Test-Negativ-Design (TND), eine Fall-Kontroll-Studie, um die Impfwahrscheinlichkeit bei Müttern positiv getesteter Säuglinge mit der Impfwahrscheinlichkeit bei Müttern negativ getesteter Säuglinge zu vergleichen. In dieser Analyse wurde die Wirksamkeit des Impfstoffs mit 1 minus dem Odds Ratio bewertet. Ziel des Sekundärdesigns war es, die Ergebnisse der Kohorte mit TND zu vergleichen.

Zwischen dem 15. Dezember 2020 und dem 31. Mai 2022 haben wir 62.117 Säuglinge identifiziert, die bei Kaiser Permanente Northern California (KPNC), einer integrierten Gesundheitsversorgungsorganisation, geboren wurden. Von diesen Säuglingen haben wir für unsere Hauptanalyse 21.891 (35,2 %) aufgrund der mütterlichen Ausschlusskriterien und 10.412 (16,8 %) nach Anwendung der Säuglingsausschlusskriterien ausgeschlossen (Abb. 1). Die endgültige Studienpopulation umfasste 30311 (48,8 %) Säuglinge, die mindestens zwei Monate nach der Geburt KPNC-Mitglieder waren. Das mittlere Alter bei Schwangerschaftsbeginn betrug 31,62 Jahre (Standardabweichung 4,66 Jahre). Die meisten Mütter (66,14 %) waren zwischen 25 und <35 Jahre alt und mehr als ein Viertel (27,27 %) waren asiatischer Abstammung, 5,16 % waren Schwarze, 24,44 % waren hispanischer Abstammung und 37,57 % waren Weiße. Von den Säuglingen in der Kohorte waren 19.418 (64,06 %) der Mütter während der Schwangerschaft ungeimpft, 1138 (3,75 %) der Mütter erhielten eine Dosis eines mRNA-COVID-19-Impfstoffs und 9755 (32,18 %) erhielten während der Schwangerschaft ≥2 Dosen (Tabelle 1). Die meisten Mütter (1032 von 1138), die nur eine Dosis erhielten, erhielten den Impfstoff im dritten Trimester.

Kinder, die vom 15. Dezember 2020 bis zum 31. Mai 2022 im Kaiser Permanente Northern California geboren wurden.

In den ersten 6 Lebensmonaten wurden 940 (3,10 %) Säuglinge mittels Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) positiv auf SARS-CoV-2 getestet und 10 (0,03 %) Säuglinge wurden mit einem positiven SARS-CoV-2-Test ins Krankenhaus eingeliefert.

Während der Delta-dominanten Periode war die grobe Häufigkeit positiver SARS-CoV-2-Tests in den ersten 2, 4 und 6 Lebensmonaten bei Säuglingen geringer, deren Mütter während der Schwangerschaft mindestens zwei Dosen mRNA-COVID-19-Impfstoffe erhalten hatten ( 0,75, 1,43 bzw. 1,56 Säuglinge pro 100 Personenjahre [PJ]) als diejenigen, deren Mütter während der Schwangerschaft nicht geimpft wurden (5,47, 5,10 bzw. 4,78 Säuglinge pro 100 PJ). Bereinigt um Kovariaten reduzierte die Impfung während der Schwangerschaft das Risiko, dass das Kind während der ersten beiden Lebensmonate positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurde, um 84 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 66, 93), um 62 % (95). % KI: 39, 77) während der ersten 4 Lebensmonate und 56 % (95 % KI: 34,71) während der ersten 6 Lebensmonate. Die Wirksamkeit des Impfstoffs für eine Dosis während der ersten 6 Lebensmonate betrug 68 % (95 %-KI: 12, 88) (Tabelle 2). Während der Omicron-Dominanzperiode verringerte der Erhalt von ≥2 Dosen während der Schwangerschaft das Risiko, dass der Säugling in den ersten beiden Lebensmonaten positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurde, um 21 % (95 %-KI: −21, 48) bzw. 14 % ( 95 % KI: −8, 32) während der ersten 4 Lebensmonate und 13 % (95 % KI: − 3, 26) während der ersten 6 Lebensmonate (Tabelle 2). Alle diese Ergebnisse waren denen ähnlich, wenn keine Anpassungen für Kovariaten vorgenommen wurden (Ergänzungstabelle 1).

In ergänzenden Analysen nach Impftrimester reduzierte der Erhalt der zweiten Dosis im zweiten und dritten Trimester das Risiko, dass Säuglinge während der Delta-dominanten Periode positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden, um 91 % (95 %-KI: 63, 98) und 85 % (95 %-KI: 50, 96) während der ersten 2 Lebensmonate, um 59 % (95 %-KI: 21, 79) bzw. 67 % (95 %-KI: 37, 83) während der ersten 4 Monate des Lebens und um 64 % (95 %-KI: 31, 81) bzw. 53 % (95 %-KI: 24, 71) während der ersten 6 Lebensmonate. Während der Delta-Periode reduzierte die Einnahme einer Dosis während des dritten Trimesters das Risiko von Säuglingen, in den ersten sechs Lebensmonaten positiv auf SARS-CoV-2 getestet zu werden, um 74 % (95 %-KI: 19, 92) (Tabelle 3). Wir beobachteten ein ähnliches Muster der Impfstoffwirksamkeit nach Trimester während der Omicron-dominanten Periode, allerdings waren die Schätzungen der Impfstoffwirksamkeit nach Trimester ungenau und viel niedriger als während der Delta-Periode (Tabelle 3).

Über den gesamten Studienzeitraum hinweg war die rohe Rate der Krankenhauseinweisungen mit einem positiven SARS-CoV-2-Test in den ersten sechs Lebensmonaten bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft mindestens zwei Dosen mRNA-COVID-19-Impfstoffe erhielten, niedriger als bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft mindestens zwei Dosen mRNA-COVID-19-Impfstoffe erhielten Mütter waren während der Schwangerschaft ungeimpft (21/100.000 PJ vs. 100/100.000 PJ). Der VE gegen eine Krankenhauseinweisung wurde aufgrund der sehr geringen Anzahl von Krankenhauseinweisungen nicht geschätzt. Bei den Kindern geimpfter Mütter gab es nur einen hospitalisierten Fall und bei den Kindern ungeimpfter Mütter neun hospitalisierte Fälle (Tabelle 1).

Im TND haben wir geschätzt, dass während der Delta-dominanten Periode eine Impfung der Mutter mit mindestens den Dosen das Risiko des Säuglings, in den ersten beiden Lebensmonaten positiv auf SARS-CoV-2 getestet zu werden, um 95 % (95 %-KI: 76, 99) reduzierte 70 % (95 %-KI: 52, 82) während der ersten 4 Lebensmonate und 61 % (95 %-KI: 42, 74) während der ersten 6 Lebensmonate (Ergänzungstabelle 2). Während der Omicron-dominanten Periode reduzierte die mütterliche Impfung mit mindestens zwei Dosen das Risiko des Säuglings, in den ersten beiden Lebensmonaten positiv auf SARS-CoV-2 getestet zu werden, um 43 % (95 %-KI: −4, 69) und um 36 % (95). % KI: 11, 55) während der ersten 4 Lebensmonate und 41 % (95 % KI: 25, 53) während der ersten 6 Lebensmonate (Ergänzungstabelle 2). Die Ergebnisse blieben unverändert, wenn keine Anpassungen für Kovariaten vorgenommen wurden (Ergänzungstabelle 3).

Während der Omicron-Periode betrug die VE gegen Infektionen bei Kindern, deren Mütter 1 Dosis vor der Schwangerschaft und 1 Dosis während der Schwangerschaft erhielten, 46 % (95 %-KI: −23, 77), während der ersten beiden Lebensmonate 16 % (95 %-KI). : −28, 50) während der ersten 4 Lebensmonate und 3 % (95 %-KI: −32, 36) während der ersten 6 Lebensmonate im Vergleich zu Kindern, deren Mütter ungeimpft waren (Ergänzungstabelle 4). Bei Kindern, deren Mütter eine Dosis vor der Schwangerschaft und zwei Dosen während der Schwangerschaft erhielten, betrug die VE gegen Infektionen 89 % in den ersten 2 Lebensmonaten, 73 % in den ersten 4 Lebensmonaten und 48 % bis zu 6 Lebensmonaten.

In dieser großen Studie, an der mehr als 30.000 Säuglinge teilnahmen, stellten wir fest, dass der Erhalt von mindestens zwei Dosen des mRNA-COVID-19-Impfstoffs während der Schwangerschaft mit einem geringeren Risiko verbunden war, dass Säuglinge in den ersten sechs Lebensmonaten positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden. Durch die mütterliche Impfung mit mindestens zwei Dosen verringerte sich das Risiko des Säuglings, anfänglich positiv auf SARS-CoV-2 zu testen, um 84 %, was in der Delta-dominanten Periode nach 6 Lebensmonaten auf 56 % sank. Die Einnahme einer Dosis, insbesondere während des dritten Trimesters, war auch mit einem verringerten Risiko verbunden, dass Säuglinge in den ersten 6 Lebensmonaten während der Delta-dominanten Periode positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden. Allerdings war die Impfung während der Schwangerschaft während der Omicron-Periode weniger wirksam beim Schutz von Säuglingen vor einer SARS-CoV-2-Infektion. Mit zunehmendem Alter der Säuglinge nahm der durch die Impfung der Mutter gebotene Schutz in beiden Zeiträumen ab.

Obwohl die Studie aufgrund der geringen Anzahl hospitalisierter Fälle nicht in der Lage war, VE direkt gegen Hospitalisierungen abzuschätzen, stellte sie fest, dass über den gesamten Studienzeitraum hinweg die Inzidenzrate von Hospitalisierungen während der ersten 6 Lebensmonate bei den Säuglingen, deren Mütter schwanger waren, viel niedriger war während der Schwangerschaft geimpft wurden, im Vergleich zu denen, deren Mütter nicht geimpft waren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Impfung während der Schwangerschaft nicht nur Schutz vor positiven Tests bietet, sondern auch Schutz vor Krankenhausaufenthalten (schweren Erkrankungen) bei Säuglingen in den ersten sechs Lebensmonaten bietet, wie bereits kürzlich berichtet18,19.

Unsere Erkenntnisse, dass der Erhalt von mindestens zwei Dosen des COVID-19-Impfstoffs während der Schwangerschaft Säuglinge während der Delta-Periode wirksam schützte, ähneln denen einer aktuellen norwegischen Studie, die zeigt, dass die mRNA-COVID-19-Impfung während der Schwangerschaft mit einer 71 %igen verringertes Risiko, bei Säuglingen während der ersten vier Lebensmonate während der Delta-Periode positiv auf SARS-CoV-2 getestet zu werden17. Während der Delta-Periode stellten wir fest, dass sich der Schutz über die ersten sechs Lebensmonate des Säuglings erstreckte. Im Gegensatz zur norwegischen Studie, in der berichtet wurde, dass Säuglinge geimpfter Mütter in den ersten vier Lebensmonaten während der Omicron-Periode ein um 33 % verringertes Risiko hatten, positiv getestet zu werden,17 ergab unsere Studie jedoch ein um 13 % verringertes Risiko, das statistisch nicht erfasst wurde bedeutsam. Der Unterschied zwischen den beiden Studien könnte auf Populationsmerkmale und den Zeitpunkt der Nachbeobachtung zurückzuführen sein, da unsere Studie bis zum 31. Mai 2022 lief, während die norwegische Studie im April 2022 endete.

Die Feststellung, dass die mütterliche Impfung während der Omicron-dominanten Periode beim Schutz von Säuglingen weniger wirksam war, steht auch im Einklang mit früheren Studien, in denen von einer verminderten Wirksamkeit von mRNA-COVID-19-Impfstoffen während der Omicron-Phase bei Kindern und Erwachsenen berichtet wurde14,20. Kürzlich berichtete eine andere Studie, dass die Wirksamkeit von mRNA-COVID-19-Impfstoffen gegen Infektionen und Krankenhausaufenthalte bei Schwangeren während der Delta-Periode höher war als während der Omicron-Periode21.

Unsere zusätzliche ergänzende Analyse legt nahe, dass schwangere Personen, die vor der Schwangerschaft mindestens eine Impfdosis erhalten haben, ihre Impfserie während der Schwangerschaft abschließen sollten, um ihren Kindern in den ersten sechs Lebensmonaten Schutz zu bieten.

Wir beobachteten, dass der Schutz von Säuglingen durch Impfungen während der Schwangerschaft mit zunehmendem Alter von 2 Monaten auf 6 Monate abnahm. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der Abnahme schwangerschaftsbedingter Antikörper bei Säuglingen im Laufe der Zeit22. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass der mittlere Titer maternaler Antikörper bei Säuglingen geimpfter Mütter im Alter von 2 Monaten höher war als der Antikörpertiter im Alter von 6 Monaten23.

Obwohl mehrere Studien zeigen, dass die Impfung während der Schwangerschaft für schwangere Frauen sicher ist24,25,26,27,28, war die Impfaufnahme in dieser Gruppe nicht optimal29. In der vorliegenden Studie erhielten die Mütter von nur 32 % der Säuglinge in der Kohorte während der Schwangerschaft mindestens 2 Dosen. Obwohl dieser Anteil aufgrund unserer Ausschlusskriterien möglicherweise nicht repräsentativ für den Anteil der geimpften schwangeren Frauen innerhalb von KPNC ist, sind weitere Anstrengungen erforderlich, um COVID-19-Impfstoffe für schwangere Frauen zu fördern, da Impfungen Müttern und ihren Säuglingen Schutz bieten, bis sie alt genug dafür sind erhalten ihre eigenen COVID-19-Impfstoffe.

Unsere Studie wurde sowohl durch die große Stichprobengröße als auch durch unsere Fähigkeit, Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten zu begleiten, gestärkt. Darüber hinaus umfasste unser Studienzeitraum zwei verschiedene SARV-CoV-2-Varianten, was eine Abschätzung der Wirksamkeit der Impfung während der Schwangerschaft bei Säuglingen sowohl während des Delta- als auch des Omicron-Variantenzeitraums ermöglichte. Unsere primäre Kohortenanalyse verwendete Kalendertage als zugrunde liegende Skala, um sicherzustellen, dass wir Säuglinge geimpfter und ungeimpfter Mütter an denselben Kalendertagen verglichen, da der Impfstatus während der Schwangerschaft und das Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion im Studienzeitraum unterschiedlich waren. In diesem primären Design wurden alle in Frage kommenden Säuglinge, die die Einschlusskriterien erfüllten, ohne Probenahme einbezogen, was die Aussagekraft verbesserte und die Verzerrung im Zusammenhang mit der Auswahl minimierte. Darüber hinaus war es beruhigend, dass sowohl die Kohorte als auch die sekundäre TND Schätzungen zur Wirksamkeit des Impfstoffs in die gleiche Richtung lieferten. Obwohl beide Ansätze dieselben Störfaktoren bereinigten, waren die Wirksamkeitsschätzungen des TND höher als die des Kohortendesigns, was mit unseren früheren Analysen der Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen übereinstimmt, bei denen wir auch beobachteten, dass der TND tendenziell zu einer höheren Impfquote führte Wirksamkeitsschätzungen als unsere Kohortenanalysen30. Die TND, eine Fall-Kontroll-Studie, wird häufig in Studien zur Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen und neuerdings auch von COVID-19-Impfstoffen verwendet. Die Kohortenanalysen können in Richtung Null verzerrt sein, wenn einige infizierte Säuglinge aufgrund des Fehlens eines SARS-CoV-2-Testergebnisses in der Krankenakte fälschlicherweise als nicht infiziert eingestuft wurden. Die TND-Analysen vermeiden diese Verzerrung, indem sie die Analyse auf Säuglinge beschränken, die auf SARS-CoV-2 getestet wurden. Somit passt sich dieses Design besser an das Verhalten bei der Suche nach Gesundheitsleistungen an31,32, kann aber auch zu anderen Verzerrungen führen, einschließlich Selektionsverzerrungen33.

Die Studie wies bemerkenswerte Einschränkungen auf. Die Impfungen waren nur auf diejenigen beschränkt, die während der Schwangerschaft erhalten wurden. Wir haben nicht untersucht, ob Impfstoffe, die vor der Schwangerschaft oder unmittelbar nach der Schwangerschaft erhalten wurden, mit einem verringerten Risiko verbunden sind, bei Säuglingen positiv auf SARS-CoV-2 getestet zu werden. Die Studie berücksichtigte mütterliche SARS-CoV-2-Infektionen während der Schwangerschaft nicht, da die Ergebnisse von Heimtests nicht erfasst werden konnten. Wir konnten daher nicht beurteilen, ob eine mütterliche Infektion ihren Säuglingen einen gewissen Schutz bot. Zu den weiteren Einschränkungen gehört die Unfähigkeit, die Wirksamkeit der vor Beginn der Schwangerschaft erhaltenen Impfstoffe abzuschätzen. Es ist möglich, dass unsere Ausschlusskriterien zu einer endgültigen Stichprobe geführt haben, die möglicherweise nicht alle KPNC-Säuglinge widerspiegelt. Während des Studienzeitraums wurden Heimtests immer häufiger durchgeführt. Es ist möglich, dass diese Praxis zu einer Fehlklassifizierung des Ergebnisses geführt hat, und wir konnten nicht beurteilen, ob diese Fehlklassifizierung zwischen geimpften und ungeimpften Müttern unterschiedlich war. Wir hatten keine Genotypisierungsdaten, um die Variante zu bestätigen, die Säuglinge infizierte, die positiv getestet wurden, und verließen uns stattdessen auf staatliche Daten bezüglich der Vorherrschaft zirkulierender Stämme in der Region Nordkalifornien. Wie alle Beobachtungsstudien sind auch unsere Studienergebnisse anfällig für Restverfälschungen.

Zusammenfassend haben wir in dieser bevölkerungsbasierten Kohortenstudie herausgefunden, dass Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft mindestens zwei Dosen eines mRNA-COVID-19-Impfstoffs erhalten hatten, ein geringeres Risiko hatten, positiv auf SARS-CoV-2 getestet zu werden, und eine geringere Wahrscheinlichkeit hatten, positiv auf SARS-CoV-2 getestet zu werden Risiko einer Krankenhauseinweisung während der ersten 6 Lebensmonate im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft nicht geimpft waren. Die mütterliche Impfung war schützend, aber der Schutz war während der Omicron-Periode geringer als während der Delta-Zeit. Der Schutz in beiden Zeiträumen nahm ab, wenn die Säuglinge zwischen 2 und 6 Monaten alt waren. Insgesamt stützen die Studienergebnisse Empfehlungen für eine Impfung während der Schwangerschaft, um sowohl Mütter als auch ihre Säuglinge zu schützen.

Der Studienstandort war Kaiser Permanente Northern California (KPNC), eine integrierte Gesundheitsversorgungsorganisation, die im Jahr 2019 rund 4,4 Millionen Mitgliedern eine umfassende Gesundheitsversorgung bietet. Mitglieder erhalten fast ihre gesamte medizinische Versorgung in KPNC-eigenen Einrichtungen, darunter Kliniken, Krankenhäuser, Apotheken, und Labore. KPNC verfügt über ein umfassendes elektronisches Gesundheitsaktensystem (Kaiser Permanente HealthConnect®, ein maßgeschneidertes EPIC-System), das detaillierte Informationen zu allen medizinischen Dienstleistungen erfasst, einschließlich Impfungen, Mitgliedschaftsregistrierung einschließlich Wohnort, demografische Daten und schwangerschaftsbezogene Betreuung vom Beginn der Schwangerschaft bis zum 30. September Lieferung und darüber hinaus. KPNC-Mitglieder ähneln in Bezug auf soziodemografische Merkmale der breiten Einzugsgebietsbevölkerung in Nordkalifornien34. Jährlich finden in KPNC-Einrichtungen etwa 40.000 Geburten statt.

Die Studie wurde an einer Kohorte von Säuglingen durchgeführt, die zwischen dem 15. Dezember 2020 und dem 31. Mai 2022 geboren wurden. Aus dieser Kohorte wurden die folgenden Säuglinge von (1) Müttern ausgeschlossen, die zu Beginn der Schwangerschaft nicht zwischen 16 und 50 Jahre alt waren ; (2) Mütter, denen keine primäre KPNC-Einrichtung zugewiesen wurde; (3) Mütter, die vom 15. Dezember 2020 bis zur Entbindung keine ständigen KPNC-Mitglieder waren; (4) Mütter, bei denen vor Beginn der Schwangerschaft mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) ein positiver Nasen-/Rachenabstrich auf SARS-CoV-2 festgestellt wurde; (5) Mütter, die vor Beginn der Schwangerschaft einen von KPNC dokumentierten positiven SARS-CoV-2-Antikörpertest hatten; (6) Mütter, die vor Beginn der Schwangerschaft eine oder mehrere Dosen des COVID-19-Impfstoffs erhalten haben. Wir haben diese Säuglinge ausgeschlossen, da wir in erster Linie daran interessiert waren, die Wirksamkeit der während der Schwangerschaft erhaltenen mRNA-Impfstoffe abzuschätzen; (7) Mütter, die während der Schwangerschaft Adenovirus-Vektor-Impfstoffe oder andere Nicht-mRNA-Plattform-Impfstoffe erhalten haben; (8) Mütter, die ihre mRNA-Impfungen nicht gemäß den CDC-Empfehlungen erhalten haben – z. B. der Zeitpunkt zwischen Dosis 1 und Dosis 2 lag nicht innerhalb der empfohlenen Intervalle; und (9) Kleinkinder, die nicht innerhalb von zwei Kalendermonaten nach ihrer Geburt KPNC-Mitglieder geworden sind. Es wurden keine weiteren Ausschlusskriterien angewendet.

Das KPNC Institutional Review Board hat dieser Studie zugestimmt und auf ihre Zustimmung verzichtet. Auf die Einwilligung nach Aufklärung wurde verzichtet, da es sich um eine reine Datenstudie ohne direkten Kontakt mit den Teilnehmern handelte.

Die Ergebnisse waren der erste positive Nasen-/Rachenabstrich des Säuglings auf SARS-CoV-2 mittels PCR und der erste Krankenhausaufenthalt im Zusammenhang mit COVID-19, der in den ersten sechs Lebensmonaten erfolgte und in der elektronischen Gesundheitsakte erfasst wurde.

Von Interesse war der mRNA-COVID-19-Impfstatus während der Schwangerschaft in der elektronischen Gesundheitsakte. Mütter wurden entweder als Mütter eingestuft, die während der Schwangerschaft mindestens 2 Dosen oder eine Dosis mRNA-COVID-19-Impfstoffe erhalten hatten (und mehr als 14 Tage vor der Entbindung abgeschlossen waren) oder als Mütter, die vor der Entbindung keine COVID-19-Impfstoffe erhalten hatten. Wir haben den Impfstatus weiter nach dem Trimester klassifiziert, in dem die zweite Dosis oder die einmalige Dosis (für diejenigen, die nur eine Dosis erhalten haben) erhalten wurde.

Für Mütter von Säuglingen in der Kohorte haben wir aus den elektronischen Gesundheitsakten Daten extrahiert: Alter bei Beginn der Schwangerschaft, selbst angegebene Rasse/ethnische Zugehörigkeit (Asiaten, Schwarze, Hispanoamerikaner, Bewohner der pazifischen Inseln, gemischtrassig, amerikanische Ureinwohner, Andere, Weiße), die primäre KPNC-Einrichtung, in der die Frau den Großteil ihrer Gesundheitsversorgung erhielt, Versicherungszahler (dichotomisiert als „Medicare/Medicaid/andere subventionierte Versicherung“ und „Sonstiges“), Nachbarschaftsbenachteiligungsindex [NDI]35, kategorisiert in Quartile, wobei höhere Werte größere Benachteiligung darstellen) , Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft (BMI = kg/m2; Untergewicht <18,5, normal 18,5–24,9, Übergewicht 25,0–29,9, Fettleibigkeit ≥30,0), Diabetesstatus vor der Schwangerschaft, Bluthochdruck vor der Schwangerschaft und Parität (0, 1 , 2, 3, ≥4). Bei Säuglingen haben wir das Alter als kategoriale zeitverändernde Variable in Schritten von 30 Tagen einbezogen. Alle Anpassungsvariablen wurden a priori basierend auf früheren Arbeiten ausgewählt36.

Wir führten eine deskriptive Analyse der Studienpopulation durch und berechneten die Rohraten von SARS-CoV-2-Infektionen und Krankenhauseinweisungen nach Impfstatus der Mutter. In unserer Primäranalyse haben wir ein Kohortenstudiendesign implementiert, bei dem wir Cox-Proportional-Hazards-Modelle verwendeten, die zeitlich variierende Kovariaten ermöglichen, um die SARS-CoV-2-Infektionsrisikoquote (HR) bei Säuglingen von Müttern abzuschätzen, die mit mindestens 2 Dosen geimpft wurden mRNA-COVID-19-Impfstoffe während der Schwangerschaft und nur 1 Dosis im Vergleich zu Müttern, die während der Schwangerschaft nicht geimpft wurden. Wir haben die Wirksamkeit des Impfstoffs (VE) als 100 % multipliziert mit 1 – HR berechnet. In allen Modellen haben wir Kalendertage als Zeitskala verwendet, um zeitliche Veränderungen in der SARS-CoV-2-Zirkulation und der Impfstoffaufnahme zu berücksichtigen. Säuglinge wurden von der Geburt bis zum ersten positiven SARS-CoV-2-Test mittels PCR im Alter von 2, 4 oder 6 Monaten beobachtet, mit Zensur aufgrund von Tod, Ausschluss aus der Krankenversicherung oder Ende der Nachbeobachtung (31. Mai 2022). Die Modelle wurden für die oben aufgeführten Kovariaten angepasst. Um die Korrelation zwischen Säuglingen derselben Mutter zu berücksichtigen, passen wir marginale Cox-Proportional-Hazards-Modelle unter Verwendung robuster Sandwich-Varianzschätzungen an. Wir haben separate Modelle für die Zeiträume der Delta-Variante (01.07.2021 bis 20.12.2021) und der Omicron-Variante (21.12.2021 bis 31.05.2022) durchgeführt. Wir haben auch Analysen basierend auf dem Trimester durchgeführt, in dem der Impfstoff während der Schwangerschaft erhalten wurde (erstes, zweites oder drittes Trimester).

Wir führten sekundäre Sensitivitätsanalysen durch und beschränkten die Population auf Säuglinge, die mindestens einen SARS-CoV-2-PCR-Test erhalten hatten. In dieser Analyse haben wir das Odds Ratio (OR) der Impfung von Müttern von Säuglingen, die positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden, im Vergleich zu Säuglingen, die negativ auf SARS-CoV-2 getestet wurden, mithilfe logistischer Regressionsmodelle geschätzt, die auf das Kalenderdatum des Tests konditioniert (geschichtet) wurden, sodass Säuglinge Die an einem bestimmten Tag positiv getesteten Kinder wurden mit den am selben Tag negativ getesteten Säuglingen verglichen. Wir haben VE als 100 % multipliziert mit 1-OR berechnet. Dieses Fall-positive, Kontrolltest-negative Design, auch Test-Negativ-Design (TND) genannt, wurde häufig in Studien zur Wirksamkeit von Impfstoffen verwendet. Der TND soll dazu dienen, Vorurteile im Zusammenhang mit dem Verhalten bei der Suche nach Gesundheitsleistungen besser zu kontrollieren31,32. Die Modelle in dieser Analyse wurden für dieselben Kovariaten angepasst, die in der Primäranalyse enthalten waren.

Schließlich führten wir zusätzliche ergänzende Analysen durch, um die VE bei Kindern abzuschätzen, deren Mütter vor Beginn der Schwangerschaft mindestens eine Impfdosis und während der Schwangerschaft mindestens eine Dosis erhalten hatten. Alle Analysen wurden mit der SAS-Software v9.4 durchgeführt. und die statistische Signifikanz wurde bei zweiseitigem p ≤ 0,05 bewertet.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Die Daten können nicht öffentlich weitergegeben werden, da die Daten potenziell identifizierende oder sensible Patienteninformationen enthalten und von Kaiser Permanente Northern California gesetzlich eingeschränkt werden. Es standen Daten für Forscher zur Verfügung, die die Kriterien für den Zugriff auf vertrauliche Daten von Kaiser Permanente Nordkalifornien erfüllen. Datenanfragen können an die Kaiser Permanente Division of Research gesendet werden: [email protected].

Statistische Codes sind nicht öffentlich verfügbar, können aber beim entsprechenden Autor bezogen werden.

Amerikanische Akademie für Pädiatrie. Kinder und COVID-19: Landesdatenbericht. https://downloads.aap.org/AAP/PDF/AAP%20and%20CHA%20-%20Children%20and%20COVID-19%20State%20Data%20Report%209.29.22%20FINAL.pdf?_ga=2.255000394.335550773.1665001859 -370326403.1636740765 (2022).

Graff, K. et al. Risikofaktoren für schweres COVID-19 bei Kindern. Pädiatr. Infizieren. Dis. J. 40, e137–e145 (2021).

Artikel PubMed Google Scholar

Marks, KJ et al. Krankenhausaufenthalt von Säuglingen und Kindern im Alter von 0 bis 4 Jahren mit im Labor bestätigtem COVID-19 – COVID-NET, 14 Bundesstaaten, März 2020 – Februar 2022. Morb. Sterblich. Wkly. Rep. 71, 429–436 (2022).

Artikel CAS Google Scholar

Hobbs, CV et al. Häufigkeit, Merkmale und Komplikationen von COVID-19 bei hospitalisierten Säuglingen. Pädiatr. Infizieren. Dis. J. 41, e81–e86 (2022).

Artikel PubMed Google Scholar

Kim, L. et al. Krankenhauseinweisungsraten und Merkmale von Kindern unter 18 Jahren, die mit im Labor bestätigtem COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden – COVID-NET, 14 Bundesstaaten, 1. März – 25. Juli 2020. Morb. Sterblich. Wkly. Rep. 69, 1081–1088 (2020).

Artikel CAS Google Scholar

Baden, LR et al. Wirksamkeit und Sicherheit des mRNA-1273 SARS-CoV-2-Impfstoffs. N. engl. J. Med. 384, 403–416 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Polack, FP et al. Sicherheit und Wirksamkeit des mRNA-Covid-19-Impfstoffs BNT162b2. N. engl. J. Med. 383, 2603–2615 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sadoff, J. et al. Sicherheit und Wirksamkeit des Einzeldosis-Impfstoffs Ad26.COV2.S gegen Covid-19. N. engl. J. Med. 384, 2187–2201 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Dagan, N. et al. BNT162b2-mRNA-Covid-19-Impfstoff im Rahmen einer landesweiten Massenimpfung. N. engl. J. Med. 384, 1412–1423 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Thompson, MG et al. Wirksamkeit von Covid-19-Impfstoffen in der ambulanten und stationären Pflege. N. engl. J. Med. 385, 1355–1371 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Buchan, SA et al. Geschätzte Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen gegen symptomatische Omicron- oder Delta-Infektionen und schwerwiegende Folgen. JAMA Netw. Öffnen Sie 5, e2232760 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Cohen-Stavi, CJ et al. Wirksamkeit des BNT162b2-Impfstoffs gegen Omicron bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren. N. engl. J. Med. 387, 227–236 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ferdinands, JM et al. Nachlassende 2-Dosen- und 3-Dosen-Wirksamkeit von mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19-assoziierte Begegnungen in der Notaufnahme und Notfallversorgung sowie Krankenhauseinweisungen bei Erwachsenen in Zeiten der Dominanz der Delta- und Omicron-Variante – VISION Network, 10 Bundesstaaten, August 2021 – Januar 2022. Morb . Sterblich. Wkly. Rep. 7, 255–263 (2022).

Artikel Google Scholar

Klein, NP et al. Wirksamkeit der COVID-19 Pfizer-BioNTech BNT162b2-mRNA-Impfung bei der Verhinderung von COVID-19-bedingten Notaufnahmen und Notfallbehandlungen sowie Krankenhausaufenthalten bei nicht immungeschwächten Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren – VISION Network, 10 Bundesstaaten, April 2021 – Januar 2022. Morb . Sterblich. Wkly Rep. 71, 352–358 (2022).

Artikel CAS Google Scholar

Baxter, R., Bartlett. J., Feuerwehrmann. B., Lewis. E. & Klein, NP Wirksamkeit der Impfung während der Schwangerschaft zur Vorbeugung von Keuchhusten bei Säuglingen. Pädiatrie. 139, e20164091 (2017).

Foo, D., Sarna, M., Pereira, G., Moore, HC & Regan, AK Längsschnittliche, bevölkerungsbasierte Kohortenstudie zur pränatalen Grippeimpfung und Grippeinfektion im Kindesalter. Vaccine 40, 656–665 (2022).

Artikel PubMed Google Scholar

Carlsen, EO et al. Zusammenhang zwischen der COVID-19-Impfung während der Schwangerschaft und dem Auftreten einer SARS-CoV-2-Infektion bei Säuglingen. JAMA-Praktikant. Med. 182, 825–831 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Halasa, NB et al. Mütterliche Impfung und Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Covid-19 bei Säuglingen. N. engl. J. Med. 387, 109–119 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Danino, D. et al. Wirksamkeit der BNT162b2-Impfung während der Schwangerschaft bei der Verhinderung von Krankenhausaufenthalten wegen SARS-CoV-2 bei Säuglingen. J. Pädiatr. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2022.09.059 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Andrews, N. et al. Wirksamkeit des Covid-19-Impfstoffs gegen die Variante Omicron (B.1.1.529). N. engl. J. Med. 386, 1532–1546 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Schrag, SJ et al. Schätzung der Wirksamkeit des COVID-19-mRNA-Impfstoffs gegen medizinisch betreutes COVID-19 in der Schwangerschaft während Zeiten der Vorherrschaft der Delta- und Omicron-Variante in den Vereinigten Staaten. JAMA Netw. Öffnen Sie 5, e2233273 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Voysey, M., Pollard, AJ, Sadarangani, M. & Fanshawe, TR Prävalenz und Zerfall mütterlicher Pneumokokken- und Meningokokken-Antikörper: eine Metaanalyse typspezifischer Zerfallsraten. Vaccine 35, 5850–5857 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shook, LL et al. Haltbarkeit von Anti-Spike-Antikörpern bei Säuglingen nach mütterlicher COVID-19-Impfung oder natürlicher Infektion. JAMA 327, 1087–1089 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Blakeway, H. et al. COVID-19-Impfung während der Schwangerschaft: Abdeckung und Sicherheit. Bin. J. Obstet. Gynäkologie. 226, 236 e1–236.e14 (2022).

Artikel PubMed Google Scholar

DeSilva, M. et al. Bewertung akuter unerwünschter Ereignisse nach einer Covid-19-Impfung während der Schwangerschaft. N. engl. J. Med. 387, 187–189 (2022).

Artikel PubMed Google Scholar

Kharbanda, EO et al. Spontane Abtreibung nach COVID-19-Impfung während der Schwangerschaft. JAMA 326, 1629–1631 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lipkind, HS et al. Erhalt der COVID-19-Impfung während der Schwangerschaft und bei Frühgeburten oder unter dem Gestationsalter bei der Geburt – acht integrierte Gesundheitsorganisationen, Vereinigte Staaten, 15. Dezember 2020 – 22. Juli 2021. Morb. Sterblich. Wkly. Rep. 71, 26–30 (2022).

Artikel CAS Google Scholar

Shimabukuro, TT et al. Vorläufige Ergebnisse zur Sicherheit des mRNA-Covid-19-Impfstoffs bei Schwangeren. N. engl. J. Med. 384, 2273–2282 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Razzaghi, H. et al. COVID-19-Impfschutz bei schwangeren Frauen während der Schwangerschaft – Acht integrierte Gesundheitsorganisationen, Vereinigte Staaten, 14. Dezember 2020 – 8. Mai 2021. Morb. Sterblich. Wkly. Rep. 70, 895–899 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Klein, NP et al. Impfstoffwirksamkeit der Zellkultur im Vergleich zum inaktivierten Influenzaimpfstoff auf Eibasis während der Influenzasaison 2017-18. PLoS ONE 15, e0229279 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Foppa, IM, Haber, M., Ferdinands, JM & Shay, DK Das Falltest-negative Design für Studien zur Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen. Vaccine 31, 3104–3109 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Jackson, ML & Nelson, JC Das Test-Negativ-Design zur Abschätzung der Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen. Vaccine 31, 2165–2168 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Ainslie, KEC, Shi, M., Haber, M. & Orenstein, WA Zur Verzerrung von Schätzungen der Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen aus testnegativen Studien. Vaccine 35, 7297–7301 (2017).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Gordon, N. & Lin, T. Die Gesundheitsumfrage für erwachsene Mitglieder von Kaiser Permanente in Nordkalifornien. Dauerwelle. J. 20, 15–225 (2016).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Messer, LC et al. Die Entwicklung eines standardisierten Nachbarschaftsbenachteiligungsindex. J. Urban Health 83, 1041–1062 (2006).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Zerbo, O. et al. Individuelle und Nachbarschaftsfaktoren, die dazu führen, dass die Impfung gegen Influenza während der Schwangerschaft versäumt wird. Bin. J. Epidemiol. 189, 1379–1388 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

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Die Studie wurde vom National Institute of Allergy and Infectious Disease mit der Fördernummer 1R01AI168373-01 an OZ finanziert

Kaiser Permanente Nordkalifornien, Vaccine Study Center, Oakland, CA, USA

Ousseny Zerbo, G. Thomas Ray, Bruce Fireman, Evan Layefsky, Kristin Goddard, Edwin Lewis, Pat Ross und Nicola P. Klein

Yale University, Institut für globale Gesundheit, New Haven, CT, USA

Saad Omer

Abteilung für Innere Medizin (Infektionskrankheiten), Yale School of Medicine, New Haven, CT, USA

Saad Omer

Abteilung für Epidemiologie mikrobieller Erkrankungen, Yale School of Public Health, New Haven, CT, USA

Saad Omer

Geburtshilfe und Gynäkologie, Kaiser Permanente Northern California Oakland, Oakland, CA, USA

Mara Greenberg

Regionales Perinatal Service Center, Kaiser Permanente Nordkalifornien, Santa Clara, CA, USA

Mara Greenberg

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OZ, NPK und BF haben die Studie konzipiert und gestaltet. TR führte alle statistischen Analysen in Zusammenarbeit mit OZ und BFPR durch, die die Diagrammüberprüfungen überwachten. MG beurteilte Chart-Rezensionen. EL koordinierte Verwaltungsaufgaben. OZ hat das erste Manuskript geschrieben. Alle Autoren (OZ, BF, NPK, TR, MG, EL, PR, KG, SO und EL) überprüften das Manuskript kritisch und beschlossen, mit der Veröffentlichung fortzufahren.

Korrespondenz mit Ousseny Zerbo.

Dr. Klein berichtete, Zuschüsse von Pfizer, Merck, GlaxoSmithKline und Sanofi Pasteur erhalten zu haben. Die übrigen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature Communications dankt Annette Regan, Olof Stephansson und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Zerbo, O., Ray, GT, Fireman, B. et al. Mütterliche SARS-CoV-2-Impfung und Säuglingsschutz gegen SARS-CoV-2 während der ersten sechs Lebensmonate. Nat Commun 14, 894 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36547-4

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Eingegangen: 12. Oktober 2022

Angenommen: 07. Februar 2023

Veröffentlicht: 28. Februar 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-36547-4

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